もっと語ろう麹と発酵 Vol.23日本人に多い“お酒に弱い体質”は、いったい何に有利なのか解明したい

約3万8000年前から日本列島に住んでいた旧石器時代の人たちがそのまま縄文人になったと考えられてきました。しかし、彼らがいったいどこから来たのかについては長らく不明でした。そこで、私たちが貝塚から出土した縄文人の骨からDNAを取り出し、ゲノムを解読することによって分かったことがあります。

考古学的には、後期旧石器時代（約3万年前）から縄文時代までの石器の形状に連続性があり、その特徴がロシアのバイカル湖付近の石器文化と類似性があることから、北の方（北東アジア）から渡来したと考えられてきました。日本列島には細石刃（さいせきじん）^*2を作る高度な技術をもった人たちがいたのに対し、東ユーラシア大陸の南の方にはそのような石器が出てこなかったからです。*2 細石刃：旧石器時代後期を代表する小型の石器。黒曜石などを素材に、鋭利で均整のとれた破片を連続して打ち出す高度な技術を要した。

――元々は東南アジアにいた人々がユーラシア大陸を北上し、日本に渡来したとなると、渡来ルートは北海道ですか。

いえ、まだ論文になっていないので詳しくはお伝えできませんが、そうとは言えないデータが出ています。後期旧石器時代は氷河期なので、当時ユーラシア大陸と北海道島は地続きでした。また、朝鮮半島と九州島もとても狭い海峡を挟んで、今よりずっと接近していました。どちらのルートからも渡来できる可能性があります。その後、縄文時代が始まる少し前に氷河期が終わり、気温上昇につれて海面が上昇して、日本列島は大陸と切り離されます。その結果、日本列島に渡ってきた人たちは閉じ込められてしまったのです。

大陸の方では氷河期が終わって温暖化が進み、約1万年前に農耕が始まりました。中国の長江（ちょうこう）^*3の中・下流域で稲作農耕が、黄河（こうが）^*4中･上流域では雑穀農耕が始まり、これら農耕民の人口が一気に増えます。その中で旧石器時代からいた人々は一部が滅び、一部は混ざり合い、混合が進むにつれ、ゲノムも変化していきました。*3 長江：チベット高原を源として中国南部を流れ、東シナ海に注ぐ中国最長の川。かつては「揚子江（ようすこう）」とも呼ばれたが、長江の下流地域を指す地方名であることから、現在では「長江」が正式な呼称として使われている。
*4 黄河：バヤンカラ山脈を源として中国北部を流れ、渤海（ぼっかい）に注ぐ中国で2番目に長い川。

しかし日本は大陸と切り離されてガラパゴス化していますから、旧石器時代の古いゲノムをもった人たちが縄文人として残り続けたと考えられます。その古いゲノムは縄文人から今に受け継がれており、現代日本人のゲノム中の10％から20％を占めています。大陸とは異なるゲノムが約1万から2万年かけて熟成され、日本列島に残ったという点に科学者として面白味を感じています。

そして、中国南部の稲作農耕民と北部の雑穀農耕民がどこかで交じり合い、混合が起き現代の東アジア人が形成されたと考えられます。その一部が朝鮮半島を経て日本列島に入ってきた。これが「約3000年前の渡来人」です。

東アジアにしか存在しないお酒に弱い遺伝子変異

――「お酒に弱い体質」は遺伝子の変異によるもので、太田先生の研究でその変異は東アジアにしか存在しない、ということが明らかにされました。この遺伝子の変異にはどのような背景があるのでしょうか。

アルコール（エタノール）の代謝には主に肝臓内の２つの酵素が関わっています。まず体内でアルコールを分解してアセトアルデヒドに変えるアルコール脱水素酵素（ADH）です。次に、そのアセトアルデヒドを酢酸に変えて無害化するアセトアルデヒド脱水素酵素（ALDH）です。

アセトアルデヒドは人体にとって毒性の物質なので、飲酒時にアセトアルデヒド脱水素酵素（ALDH）がうまく働かないと体内に長く残留して頭が痛くなったり、二日酔いになったりするわけです。ALDHには1と2の2種類がありますが、このうちALDH2に起こった遺伝子変異は酵素の機能を失わせます。

遺伝情報の本体であるDNA（デオキシリボ核酸）は、A（アデニン）・C（シトシン）・G（グアニン）・T（チミン）の4種類の塩基の配列で構成されています。具体的には、このALDH2遺伝子の塩基配列の1560番目の塩基がDNAのG（グアニン）からA（アデニン）になることで、504番目のアミノ酸がグルタミン酸からリジンに変化して、酵素が不活性化してしまいます。この遺伝子変異型を「ALDH2*504Lys」と呼び、この変異は東アジアでしか見られません。

これは私がアメリカのイエール大学でアルコール中毒および依存症に関する研究プロジェクトで働いていた頃に分かったことです。アメリカでは当時、アルコール依存症の人数が多く、大きな社会問題になっていましたが、東アジア人には「お酒を飲み続けられない人」が多く、そのため、アルコール依存症患者が比較的少ないということが知られていました。つまり、アルコール依存症には遺伝的な要因があるのではないかと考えられていて、それを調べることが私たちのミッションでした。そして解析を進めていくうちに、この遺伝子変異にはどうやら自然選択が働いている可能性が高いということまで分かってきたのです。

そして、統計学的な検定の結果、この遺伝子変異型「ALDH2*504Lys」は偶然では説明できないほど高い頻度で残っており、自然選択が働いているとしか言いようがないほどの明確な傾向が見られました。つまり、「お酒に弱い方が東アジア人の進化にとって有利だ」と考えられるのです。このことについて私は2004年に論文を出したのですが、その後、世界中で多くの研究者が同じような解析を行い、やはりお酒に弱い方が“何かに対して”有利だという結果が出ています。科学的に言えば、再現性が取れているんです。

お酒に弱い体質は、いったい何に有利なのか

――感覚的にはお酒に強い方が有利なように思いますが、お酒に弱い方が有利だったとは意外です。いったい“何に対して”有利なんでしょうか。

そこがまだ分かっていないんです。私は定年まであと7年か8年なのですが、その間になんとか解明して引退しようと思っています（笑）。

仮説はいくつかあります。ある先生は、「お酒に弱い人の方がモテたのではないか。つまり子孫を残すのに有利だったのではないか」と。また、別の先生は、「お酒が飲めない方ががんになりにくく、生き残りやすかったのではないか」という仮説をもっています。

私としては、お酒に弱い人は体内に毒性のアセトアルデヒドが溜まるので、“毒をもって毒を制す”という理屈で、感染症のウイルスや病原菌を避けるような体の仕組みが働くのではないか、という仮説をもっています。

実際、お酒に弱い遺伝的タイプ「ALDH2*504Lys」は東アジアでしか見られないと言いましたが、特に中国の長江の下流域で頻度が高く、同心円状に広がるように少なくなっていきます。そして日本列島にも多く見られます。長江の下流域といえば稲作農耕発祥の地です。この稲作農耕民の遺伝子をもつ人々が、どのような経路かは現時点では明らかではないですが、約3000年前に渡来人として朝鮮半島伝いで日本列島にやってきたことは先ほどご説明した通りです。

稲作が始まり水田を作るとなると大規模な土地改良を行うことになります。水が滞留する環境が広がると微生物やウイルスが繁殖しやすくなると考えられます。さらに、集落での定住や共同作業が進むことで人と人との接触が増え、これまでにない感染症リスクが高まったと想像できます。また、水田ではボウフラ^*6等の媒介虫が繁殖しやすくなる可能性があり、それらを介した感染も起こりやすくなります。こうした環境のもと、アセトアルデヒドの血中濃度が上がることが感染症に対する防御として有利に働いたのではないかと考えているのです。*6 ボウフラ：蚊の幼虫。水たまりなどに産卵された卵から孵化し、水中で成長して成虫の蚊になる。

――どのような結果が得られれば太田先生の仮説は正しいと証明されるのですか。

現在、「ALDH2*504Lys」をもつ細胞にエタノールやアセトアルデヒドを垂らして、どのような遺伝子が反応するかという研究をうちの大学院生がやっています。例えば、免疫系の遺伝子が活性化するようなことが起きると、病原体に対する抵抗性が関係していると言えるかもしれません。まだはっきりとした結果は出ていないので、もしそのようなことが分かったら非常に面白いと思い、研究を続けています。

――お酒が弱いことでアルコール摂取量が減ることは、がんなどのアルコール関連疾患リスクが低くなるので、生物進化に有利なように思いますが、太田先生はどのようにお考えですか。

がんが死因の上位になったのは第2次世界大戦以降で、さらに言うと中年期以降の人に多くみられる疾患です。遺伝子変異の自然選択は、子孫を残す上で若い世代の生存や繁殖に有利に働いた場合です。ですから、がんのリスクが下がるという点だけで見ると、進化的に有利だったとは言いにくいでしょう。

では、その流れを受けて日本列島ではどうだったのか。とりわけ縄文人がお酒を飲んでいたのかについては議論があります。ある考古学の先生によると、お酒をつくっていたかもしれない土器が見つかっているそうです。その土器に酒粕のようなものが残っていたら、そこからDNAを抽出して酵母菌が確認される可能性はありますよね。まだ発見されてはいませんが。ちょうど今、分析の検討をしているところなんですよ。

ちなみに、今のところ、縄文人の人骨からはお酒に弱い遺伝的タイプ「ALDH2*504Lys」は見つかっていません。つまり、遺伝的には縄文人はお酒が飲めるタイプ「ALDH2活性型」です。

最初にお話ししましたが、東北地方や南九州地方の人たちは、「約3000年前の第2の渡来人」の影響を、近畿地方や中部地方の人たちより少なく受けました。東京大学の大橋順教授と渡部裕介さん（現・太田研の特任助教）は2003年、現代日本人のゲノムから「縄文人度合い」を都道府県別に推定する手法を開発しました。その分布と、お酒に強いタイプ「ALDH2活性型」の遺伝子頻度^*7を比較すると、とてもよく似ていることが分かりました。通説どおり、縄文人度合いが高い東北や南九州の人は、お酒が強い人の割合が高いということが科学的に証明されたのです。*7 遺伝子頻度：同じ遺伝子でも、人によってわずかに異なる型（対立遺伝子）があり、その特定の型が集団の中でどれくらいの割合を占めるかを示したもの。

もう1つ分かったことがあります。それは、日本列島の中では、約3000年前から人の移動があまりなかったということです。現在では都道府県をまたぐ移動や地元以外の人との結婚も増えていますので、ひょっとしたら今後100年ぐらいの短いスパンで、この分布が大きく変わるかもしれませんね。

――最近ではアルコール体質検査キットが商品化されています。三和酒類が参画する「やさしい酔い研究会」^*8が推進しているアルコール体質を知るための遺伝子検査では、市販の検査キットで唾液を使って調べられるものもあり、アルコール脱水素酵素（ALDH1）とアセトアルデヒド脱水素酵素（ALDH2）の活性度合いを調べられます。この検査によると、日本人の約40％がお酒で顔が赤くなる「D型」（ALDH1活性・ALDH2低活性）、約4％が少量のお酒でつらい気分になる「E型」（ALDH1活性／低活性・ALDH2不活性）という結果が出ています。太田先生の研究結果と一致しますか。またこの比率はいつ頃固定されたと考えられますか。*8 やさしい酔い研究会（ https://www.yasayoi.com/）：全ての人と社会の多様性に調和する新しいお酒の在り方を科学的に探究する、産学連携の研究組織。

はい、一致しています。遺伝子頻度は時代によって変動があります。遺伝子の変異が起きた当初はお酒に弱いタイプ「ALDH2*504Lys」はごく少数だったはずです。それが約4割まで増えたということは、何かに有利に働いた＝自然選択が働いたからだと考えられます。統計的にも「偶然ではない」と説明がつきそうだという結果が出ていて、人類の歴史の中で、ここ2万年ほどで起きた大きな変化と言っていいと思います。